POI（原發(fā)性卵巢功能不全）遺傳學新進展

2015，hum reprod ，陳子江   綜述

POI或者POF是指40歲之前停止月經(jīng)來潮，血清FSH是主要診斷指標，POI FSH＞25IU/L，POF FSH＞40IU/L。據(jù)估計，40歲前的女性，POI發(fā)病率約1%，30歲之前POI發(fā)病率約0.1%，但是這個數(shù)據(jù)其實是不確切的。

POI這種疾病異質(zhì)性很強，病因范圍特別廣，包括細胞遺傳學，基因遺傳學，炎癥，以及醫(yī)源性。自身免疫和代謝性疾病可能是遺傳學內(nèi)的，也可能不是。不論如何，這十年來，病因?qū)W還是不清楚，還是局限于特定的那幾個X染色體異常，例如脆性X精神發(fā)育遲滯（FMR1）基因前突變，F(xiàn)SH受體異常。大多數(shù)POI是散發(fā)的，10-15%的POI呈現(xiàn)家族聚集，也就是一代人都受到影響，說明遺傳學是POI的致病原因之一。但是準確地分析致病基因非常具有挑戰(zhàn)性，本文歸納列舉了一些已知的POI致病基因，都是近5-10年來新發(fā)現(xiàn)的。

研究結(jié)果

分別闡述了染色體異常POI、單個基因?qū)е碌姆蔷C合征性的POI、單基因異常導致的以POI為顯著表型的綜合性疾病、線粒體基因異常的POI、多重異常的以POI為特征的綜合征。歸納后，進行簡單闡述。

一、染色體異常導致的POI

包括X染色體的數(shù)目異常（多一條，少一條，嵌合體），X染色體結(jié)構(gòu)異常以及和常染色體異位，常染色體重排。

X染色體數(shù)目異常，少一條X染色體即Turner綜合征或嵌合體，導致卵巢發(fā)育異常，卵泡閉鎖加速；純的Turner綜合征往往是原發(fā)性閉經(jīng)，多數(shù)是在兒科就診發(fā)現(xiàn)，而不是成年女性。也曾經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)大約3%的純合Turner綜合征會有月經(jīng)來潮。而嵌合體多數(shù)是繼發(fā)性閉經(jīng)，表現(xiàn)為POI。另外的X染色體數(shù)目異常就是47，XXX，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)，繼發(fā)性閉經(jīng)，最后提前絕經(jīng)。致病機理包括卵子減數(shù)分裂異常，以及原本該失活的X染色體的過表達，使卵巢喪失功能，具體原因還不清楚。目前有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)象，三條X染色體可能和自身免疫疾病有一定關(guān)聯(lián)。2003年有項研究發(fā)現(xiàn)POI中47，XXX約占3.8%，但是更大樣本量的中國人的研究發(fā)現(xiàn)這種核型占比約只有1.5%。

X染色體結(jié)構(gòu)異常、X染色體-常染色體異位：X染色體上有2個關(guān)鍵區(qū)域和POI有關(guān)，一個是Xq23-q27 (稱作POI1)，一個是Xq13-Xq21 (POI2)。這兩個區(qū)域?qū)е翽OI可以是部分缺失，也可以是和常染色體發(fā)生異位。Xq13末端的缺失一般表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，第二性征不發(fā)育，也就是完全的無卵巢功能，叫做2型POI。t Xq25 or Xq26缺失表型不是原發(fā)性閉經(jīng)，而是繼發(fā)性的卵巢功能衰退，也就是POI1型。另外，對于Xq27 or Xq28這個區(qū)域來說，末端的缺失癥狀不明顯，對卵巢功能影響不那么明顯，中央部位的缺失就影響比較大，例如脆性X精神發(fā)育遲滯（FMR1），就是發(fā)生在Xq27中央這個區(qū)域。這也是導致POI最常見的獨立因素。

另外，也發(fā)現(xiàn)很多的X-常染色體異位導致POI，具體不詳細說，作者列舉了很多基因，在789頁表格下面右手邊第二段。

常染色體重排

常見的羅氏異位或相互異位也是可能導致POI的，基本上是散發(fā)的，在中國、日本、美國和比利時有報道。但是機制也是不清楚的。

二、單個基因?qū)е碌姆蔷C合征性的POI

X染色體上的致病基因

就幾個相對熟悉的基因稍作闡述，其他基因不說了。BMP15位于X染色體短臂，具體不細說，記不住位置，混亂。BMP15首先在動物研究被發(fā)現(xiàn)和POI有關(guān)，BMP突變，導致排卵增加，出現(xiàn)多胎機會增加，隨著卵泡消耗，最后導致卵巢的衰退。當BMP基因被敲除后，小鼠表現(xiàn)為不孕，卵巢排卵急劇減少，卵巢體積縮小。在人里面，第一次發(fā)現(xiàn)BMP和POI有關(guān)是2004年，一對姐妹POI，發(fā)現(xiàn)了BMP基因一個位點的突變，之后在高加索人、印度、中國人群中又發(fā)現(xiàn)了一些其他的變異。

AR，雄激素受體。位于X染色體長臂，AR參與性分化，對維持生殖功能十分重要。大家都知道在染色體核型為46XY的男性，AR突變可導致雄激素不敏感，也就是性反轉(zhuǎn)表型。其實在女性，AR也很重要，在卵巢內(nèi)，AR主要在發(fā)育中的卵泡的顆粒細胞中表達。動物實驗證實，當AR缺陷的時候，雌性小鼠呈現(xiàn)POI表型，并且和卵泡發(fā)育相關(guān)的相當一部分基因表達會受到影響，說明正常的卵泡發(fā)育需要AR介導的雄激素作用。在人的話，曾有研究報道了印度女性AR基因的兩種突變，導致POI。

FMR1，脆性X，位于X染色體長臂。POI非常常見的病因之一就是FMR1基因的前突變。在這里，把POI和脆性X綜合征的發(fā)病一起講。FMR1基因正常情況下會有一段的CGG重復片段，這個片段長度是32個CGG。當這個重復片段增加，當前突變累積到一定程度，＞200個CGG重復片段的時候，會導致脆性X綜合征發(fā)生。脆性X綜合征的表現(xiàn)包括精神發(fā)育遲緩，面部特征明顯：包括大耳，尖下巴，結(jié)締組織異常（關(guān)節(jié)松弛），如果是男性還有青春期后大睪丸，以及一些行為異常。CGG重復次數(shù)位于54--200之間時，就是前突變。在這個階段的時候，會有一定程度的精神發(fā)育異常以及POI。據(jù)報道，高加索人女性中POI的15-20%是由FMR1前突變導致的。但是在亞洲人比例很低，中國POI女性中FMR1前突變占比僅0.49%，日本約1.56%。

常染色體上的致病基因

較多，大多數(shù)與代謝有關(guān)，不詳述。

三、單基因異常導致的以POI為顯著表型的綜合性疾病

代表就是前面提到的脆性X綜合征基因前突變。

四、線粒體基因異常的POI

卵母細胞是人體含線粒體最豐富的細胞，線粒體對于卵子成熟、受精、胚胎發(fā)育都十分重要，因此，和線粒體有關(guān)的基因的缺陷，基本上都會導致卵母細胞異常，氧化應激增加，啟動凋亡程序，加速卵泡消耗。2005年和2012年分別有2位學者報道了POI女性外周血細胞和卵母細胞的線粒體含量顯著下降。（POI干細胞術(shù)后，有卵泡發(fā)育，但是卵子利用率低。可解釋這一點）

五、以POI為特征的多重異常的綜合征

有一些綜合征里，POI是臨床表現(xiàn)之一，致病基因不明。有意思的是，發(fā)現(xiàn)這些綜合征有個共同特征，POI的發(fā)生和小腦共濟失調(diào)有關(guān)。

最后，作者介紹了一下，怎樣對POI進行遺傳學分析，方法手段包括GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)性分析）、WES（全基因組外顯子測序）、WGS（全基因組測序）。感興趣的可細讀，不詳細展開。

結(jié)論：POI致病基因相關(guān)研究讓我們得出以下幾個結(jié)論。

首先，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多POI的致病候選基因（圖1），圖1，我們可以看到，除了18號染色體，其余染色體均有致病位點。以X染色體最多，有10個位點。其次5號染色體有7個位點，1/2/6/19均有5-6個位點，其余多數(shù)2-3個位點。

雖然有這么多的致病候選基因，但是對于非綜合征的POI只有一小部分被證實是功能性的致病基因。包括，X染色體上的BMP15, PGRMC1, and FMR1 premutation，常染色體的GDF9, FIGLA, FSHR, NOBOX,NR5A1,NANOS3,STAG3,SYCE1,MCM8/9 and HFM1。另外，小鼠敲除試驗后發(fā)生POF的一些候選致病基因并不確定對人是否真的致病，但是也可能是人的研究試驗樣本量太小，或者其實只是僅限于某個種族的人群致病。。

其次，不同人群之間不存在頻率差異。在POI中已經(jīng)觀察到FSHR、BMP15、NOBOX、FOXL2、TGFBR3、CDKN1B和FOXO3A這些基因在不同人群間致病率沒有不同(補充表SII)。未來的遺傳研究應該涉及到不同的民族群體和更大的樣本規(guī)模。在臨床上，應謹慎對待來自不同種族人群的咨詢。

第三，越來越多研究顯示致病的POI基因不僅在卵巢中表達，而且還在身體各個部位廣泛表達。POF5(NOBOX)和POF6(FIGLA)的確只在卵巢表達。但是，PTEN就不是了，它是PI3K通路的主要調(diào)節(jié)因子，它涉及到全身細胞增殖、生存、遷移和代謝。PTEN在激活原始卵泡中也起著至關(guān)重要的作用。因此總體來看，可能導致POI的候選基因譜在不斷豐富增多。

第四，許多目前看似孤立的基因?qū)嶋H上可能在相互交通的路徑中相互關(guān)聯(lián)。因此研究并不是那么容易。但是，測序技術(shù)和當代生物信息學的不斷進步將有助于在基因組的其他部分發(fā)現(xiàn)額外的POI致病基因。

第五，闡明POI的病因和分子基礎(chǔ)不僅有助于了解卵巢生理學，而且在提供遺傳咨詢和生育指導方面都至關(guān)重要的。一旦發(fā)現(xiàn)更多的變異，就越來越有可能通過基因檢測來預測更年期的年齡。被POI所困擾的POI婦女，可以選擇卵母細胞冷凍保存，稍后在適當?shù)哪挲g解凍和使用輔助生殖技術(shù)。

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